Immuuntherapie, dé grote doorbraak in de behandeling van kanker de afgelopen jaren, werkt niet altijd. Dat komt doordat tumoren soms resistent worden. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis hebben nu ontdekt hoe een bepaalde vorm van resistentie mogelijk kan worden voorkomen. De studie werd afgelopen week gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell. Acht vragen aan onderzoeksleider professor Daniel Peeper.

Wat is immuuntherapie precies?

"Immuuntherapie stimuleert het afweersysteem van de patiënt om kanker te bestrijden. Het afweersysteem speelt een belangrijke rol in de strijd tegen kankercellen. T-cellen, gespecialiseerde afweercellen, kunnen de tumor vaak herkennen en doden."

"Maar er zijn tumorcellen die er op de een of andere manier in slagen de afweercellen tegen te werken. Ze kunnen er zelfs resistent tegen worden. Tumorcellen omzeilen het immuunsysteem bijvoorbeeld door bepaalde eiwitten aan de buitenkant van de cel te produceren die de werking van T-cellen afremmen."

En immuuntherapie grijpt daar op in?

"Ja, zogenaamde checkpointremmers blokkeren deze eiwitten. Zo kunnen de T-cellen weer optimaal hun werk doen en de tumor elimineren."

"Immuuntherapie is daarmee een grote recente doorbraak in het bestrijden van verschillende vormen van kanker, waaronder melanomen en longkanker. Sommige patiënten blijven zelfs langdurig kankervrij."

Maar het werkt dus niet altijd?

"Nee. De behandeling slaat bij een bepaalde groep patiënten goed aan. Maar vaak zijn of worden tumoren ongevoelig voor immuuntherapie. Om patiënten bij wie dat het geval is tóch te kunnen behandelen met immuuntherapie, zijn er dus andere strategieën nodig. Daar gingen we naar op zoek."

Wat was jullie onderzoeksvraag?

"Eerder onderzoek had al uitgewezen dat sommige tumoren ongevoelig worden voor immuuntherapie door het omzeilen van een celdodend molecuul dat uitgescheiden wordt door de T-cel: interferon gamma."

"Wij vroegen ons af of er nog andere resistentiemechanismen bestaan. En nog belangrijker: of we die weerbarstige tumorcellen vervolgens weer gevoelig kunnen maken voor immuuntherapie waardoor ze toch uit te schakelen zijn."

Hoe gingen jullie te werk?

"We maakten gebruik van de CRISPR/Cas9-technologie, een relatief nieuwe en krachtige techniek die het mogelijk maakt om elk afzonderlijk gen van de ruwweg twintigduizend genen in een tumorcel te inactiveren. Daardoor konden we gen voor gen bestuderen wat zijn rol is in dit proces."

"Op deze manier hebben we verschillende specifieke genen geïdentificeerd die, als je ze inactief maakt, kankercellen een stuk gevoeliger maken voor T-cellen."

"Zo ontdekten we dat TRAF2 een van de genen is die betrokken blijken bij tumorresistentie tegen T-cellen. Dit gen bepaalt hoe tumorcellen reageren op Tumor Necrose Factor (TNF). TNF is een ontstekingseiwit dat wordt uitgescheiden door onder meer geactiveerde T-cellen."

Wat betekende die ontdekking?

"We wisten al dat TNF verschillende signalen afgeeft. Tegelijkertijd een overlevingssignaal én een celdoodsignaal. TNF kan tumorcellen dus zowel stimuleren als remmen. Aangezien het TRAF2-gen specifiek bijdraagt aan het stimuleren van tumorcellen, vroegen we ons af: wat als we TRAF2 onklaar zouden maken?"

"Zouden we dan alleen het tumor-remmende effect van TNF overhouden? En zou de balans dan doorslaan naar tumorceldood? Dat bleek te kloppen. Tumorcellen werden zo veel gevoeliger voor behandeling met immuuntherapie."

Kan de techniek al worden toegepast op patiënten?

"Onze studies vonden plaats in het laboratorium en bij muizen. In muizen bleek, net als in het lab, dat tumoren beter op immuuntherapie reageren wanneer het TRAF2-gen geïnactiveerd is. Dat wijst erop dat het bij mensen ook zou kunnen werken. Maar CRISPR is niet op patiënten toe te passen. Dus gingen we op zoek naar een alternatieve manier om TRAF2 te remmen."

"Na wat speurwerk in de literatuur vonden we een antilichaam dat TRAF2 kan afbreken. In het lab hebben we al kunnen aantonen dat dit antilichaam tumorcellen inderdaad gevoeliger maakt voor TNF. Momenteel zijn we op zoek naar een manier om het antilichaam effectiever te maken zodat het mogelijk ook bij mensen werkt."

Wat betekent dit voor de toekomst van kankerbehandeling?

"Ons onderzoek is een belangrijke stap vooruit in de behandeling van kanker. Het hoeft niet heel lang te duren voor we onze bevindingen ook in een klinische studie kunnen testen op patiënten."

"Dus voordat het echt in het ziekenhuis kan worden ingezet zijn we wel een paar jaar verder. Toch vermoed ik dat we met deze onderzoeksresultaten de toekomstige behandeling van kanker met immuuntherapie een stuk effectiever kunnen maken."

Professor Daniel Peeper is onderzoeksleider en hoofd van de afdeling Moleculaire oncologie en Immunologie bij het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoekscentrum van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Bij het onderzoek waren 22 onderzoekers betrokken, onder wie de verantwoordelijke onderzoekers drs. David Vredevoogd (promovendus) en dr. Thomas Kuilman (postdoc). De studie verscheen donderdag 11 juli in het wetenschappelijke tijdschrift 'Cell'.

Het onderzoek werd gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, de European Research Council en NWO.